諾貝爾獎(jiǎng)終于落在全球新冠疫情期間名聲大噪的mRNA技術(shù)上。
北京時(shí)間10月2日下午，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們?cè)谛攀购颂呛怂幔╩RNA）研究上的突破性發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)助力疫苗開(kāi)發(fā)達(dá)到前所未有的速度。
基于mRNA技術(shù)的新冠疫苗讓mRNA技術(shù)獲得全球關(guān)注，該技術(shù)也多次被認(rèn)為有希望讓相關(guān)研究者獲得諾獎(jiǎng)，這一期望終于在2023年成真。
諾獎(jiǎng)之外，mRNA技術(shù)早已在商業(yè)化落地：全球誕生了美國(guó)的莫德納（Moderna，MRNA.US）、德國(guó)的百歐恩泰（BioNTech，BNTX.US）、 CureVac（CVAC.US）等mRNA巨頭；國(guó)內(nèi)方面，有石藥集團(tuán)（1093.HK）、康希諾生物（688185.SH；6185.HK）、沃森生物（300142.SZ）、智飛生物（300122.SZ）、艾美疫苗（6660.HK）、百濟(jì)神州（BGNE.NS；06160.HK；688235.SH）、復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH；02196.HK）等上市公司重金布局，也有艾博生物、斯微生物等新型公司摸索前行。
消除mRNA技術(shù)臨床應(yīng)用障礙
據(jù)新華社報(bào)道，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，基于病毒部分成分而不是全病毒的疫苗逐漸研發(fā)出來(lái)。然而病毒依靠機(jī)體細(xì)胞才能復(fù)制，基于全病毒、病毒蛋白質(zhì)和病毒載體的疫苗都需要大規(guī)模的細(xì)胞培養(yǎng)。在某些傳染病疫情暴發(fā)時(shí)，快速生產(chǎn)疫苗就先要密集投入資源培養(yǎng)細(xì)胞。因此，長(zhǎng)期以來(lái)研究人員一直試圖開(kāi)發(fā)獨(dú)立于細(xì)胞培養(yǎng)的疫苗技術(shù)，但這個(gè)過(guò)程困難重重。
本世紀(jì)初，考里科和韋斯曼在美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)合作研究時(shí)注意到，機(jī)體免疫系統(tǒng)的樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA識(shí)別為外來(lái)物，從而導(dǎo)致其激活并釋放炎癥信號(hào)分子。他們注意到，mRNA攜帶的遺傳信息不僅僅是A、U、C、G四種堿基，還包括多種多樣的化學(xué)修飾。哺乳動(dòng)物細(xì)胞RNA（核糖核酸）中的堿基經(jīng)常被化學(xué)修飾，而體外轉(zhuǎn)錄的mRNA沒(méi)有這些化學(xué)修飾。是因?yàn)檫@種堿基修飾導(dǎo)致了區(qū)別嗎？
為了驗(yàn)證這一想法，他們生產(chǎn)出了不同的mRNA變體，每種變體的堿基都有獨(dú)特的化學(xué)修飾，并將其傳遞給樹(shù)突狀細(xì)胞。研究結(jié)果令人震驚：當(dāng)mRNA中包含堿基修飾時(shí)，炎癥反應(yīng)幾乎消除了。這一開(kāi)創(chuàng)性的研究結(jié)果發(fā)表于2005年。通過(guò)發(fā)現(xiàn)堿基修飾既能減少炎癥反應(yīng)又能增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量，考里科和韋斯曼消除了mRNA技術(shù)臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙?；诖思夹g(shù)，針對(duì)寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的mRNA疫苗得以研發(fā)；新冠疫情暴發(fā)后，兩種編碼新冠病毒表面蛋白的堿基修飾mRNA疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度開(kāi)發(fā)出來(lái)。
東亞前海證券研報(bào)指出，mRNA療法將經(jīng)過(guò)修飾的mRNA模板遞送到細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生蛋白刺激人體免疫系統(tǒng)，從而達(dá)到治療疾病的目的。相比于傳統(tǒng)療法，mRNA技術(shù)利用人體細(xì)胞直接在體內(nèi)表達(dá)蛋白，因此有效性更好，尤其適用于一些不能成藥的靶點(diǎn)，同時(shí)mRNA開(kāi)發(fā)成本低，能極大縮短藥物和疫苗的開(kāi)發(fā)周期和成本。mRNA技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域十分廣泛，可用于預(yù)防性疫苗、治療性疫苗以及治療藥物等領(lǐng)域。
除了應(yīng)用在新冠疫苗方面，從目前各家公司的管線來(lái)看，mRNA技術(shù)主要被應(yīng)用在傳染病和腫瘤領(lǐng)域，流感疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、狂犬疫苗等mRNA產(chǎn)品均在研發(fā)階段。此外，以莫德納為代表的公司還在推動(dòng)mRNA技術(shù)在遺傳性罕見(jiàn)病的治療上。中信證券研報(bào)預(yù)測(cè)，非新冠mRNA市場(chǎng)規(guī)模有望在2025年達(dá)到281億美元，mRNA產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)袌?chǎng)前景廣闊。
三大mRNA巨頭借新冠疫苗崛起，百歐恩泰因?qū)＠黄鹪V
在mRNA三巨頭中，最知名的當(dāng)屬百歐恩泰，其合作方包括“宇宙大藥廠”美國(guó)輝瑞公司。2020年12月， 商品名為COMIRNATY的mRNA新冠疫苗在美獲批緊急使用，成為美國(guó)首款獲批使用的新冠疫苗。
輝瑞2021年財(cái)報(bào)顯示，COMIRNATY年收入超360億美元，成為當(dāng)年的新“藥王”。2022年財(cái)報(bào)顯示，輝瑞全年?duì)I收1003億美元，為歷史最高水平，其中新冠疫苗收入378.06億美元，占報(bào)告期總營(yíng)收的比重約37%。
百歐恩泰在中國(guó)的合作伙伴是復(fù)星醫(yī)藥。2022年財(cái)報(bào)顯示，復(fù)必泰于港澳臺(tái)地區(qū)實(shí)現(xiàn)銷售1500余萬(wàn)劑。自上市以來(lái)至2023年2月末，已累計(jì)接種超3100萬(wàn)劑。在制藥板塊銷售額過(guò)億的制劑單品或系列中，復(fù)必泰位列其中。
百歐恩泰成立于2008年，總部位于德國(guó)美因茨，于2019年在納斯達(dá)克上市。憑借mRNA新冠疫苗在商業(yè)化方面的成功，其市值一度達(dá)到千億美元，不過(guò)這一數(shù)字并未長(zhǎng)期保持，當(dāng)前其市值約260億美元。
與百歐恩泰一樣曾經(jīng)市值達(dá)到千億美元的另一家公司是美國(guó)的莫德納，該公司成立于2010年，2011年開(kāi)始正式運(yùn)營(yíng)，2018年在美國(guó)納斯達(dá)克上市。商業(yè)化層面，莫德納目前主要依賴新冠疫苗。
2020年12月18日， 美國(guó)FDA批準(zhǔn)了莫德納公司研發(fā)的新冠疫苗Spikevax的緊急使用授權(quán)，這是第二款獲批在美國(guó)緊急使用的新冠疫苗。2022年財(cái)報(bào)顯示，莫德納全年?duì)I收達(dá)到192.63億美元，營(yíng)收排名全球藥企第18位。值得關(guān)注的是，莫德納正在加碼中國(guó)投資。
今年7月5日，美國(guó)莫德納公司總部曾向澎湃新聞?dòng)浾叽_認(rèn)，7月5日，公司簽署了一份諒解備忘錄和一項(xiàng)相關(guān)的土地合作協(xié)議，為莫德納在中國(guó)研究、開(kāi)發(fā)和制造mRNA創(chuàng)造機(jī)會(huì)。根據(jù)協(xié)議，生產(chǎn)的任何藥物都將專門針對(duì)中國(guó)患者，而不會(huì)出口。
與百歐恩泰、莫德納并列“mRNA三巨頭”的還有德國(guó)CureVac公司，其官網(wǎng)顯示，CureVac于2000年正式成立，是世界上第一家成功利用mRNA用于醫(yī)療目標(biāo)的公司。
CureVac選擇了“四大疫苗巨頭”的葛蘭素史克作為合作伙伴，涉及mRNA新冠疫苗和流感疫苗。不過(guò)相關(guān)研發(fā)并不順利。2021年6月，CureVac公告稱，其候選新冠疫苗三期臨床試驗(yàn)的中期分析表明，疫苗預(yù)防新冠病癥的初步有效性僅為47%，未能達(dá)到審批要求的至少50%以上的統(tǒng)計(jì)目標(biāo)。官網(wǎng)資料顯示，目前其產(chǎn)品管線走在最前面的是一款mRNA新冠疫苗，處于二期臨床階段。目前，該公司市值15.34億美元。
值得一提的是，莫德納和CureVac均因?yàn)閙RNA技術(shù)專利對(duì)輝瑞和百歐恩泰發(fā)起訴訟，認(rèn)為新冠疫苗侵犯了其基礎(chǔ)mRNA技術(shù)的專利。
新冠疫情過(guò)后，眼下多家巨頭已經(jīng)將mRNA技術(shù)放在人類更為關(guān)心的疾病上，例如癌癥。去年10月，百歐恩泰創(chuàng)始人夫婦在接受采訪時(shí)被問(wèn)到“基于mRNA技術(shù)的癌癥疫苗何時(shí)能用在患者身上”時(shí)，他們表示，可能會(huì)在2030年前出現(xiàn)。
國(guó)產(chǎn)mRNA公司布局者眾，商業(yè)化成果仍待觀察
mRNA技術(shù)的千億賽道前景潛力無(wú)限，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有mRNA新冠疫苗獲批，也有不少上市公司通過(guò)合作布局，但商業(yè)回報(bào)上，國(guó)內(nèi)企業(yè)的前路仍有迷霧。
今年3月22日，石藥集團(tuán)的新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中國(guó)納入緊急使用，首款mRNA疫苗的猜測(cè)終于有了答案。對(duì)于該疫苗的商業(yè)化進(jìn)展，石藥集團(tuán)提到，該疫苗在石家莊、上海以及江蘇等省市開(kāi)打。
此前，mRNA新冠疫苗走在最前面的是艾博生物和沃森生物合作的mRNA新冠疫苗，早已處于三期臨床試驗(yàn)階段。該疫苗目前僅在印尼獲緊急使用許可，尚未在國(guó)內(nèi)獲批。沃森生物還與藍(lán)鵲生物合作了mRNA疫苗，2023半年報(bào)提到，公司正積極推進(jìn)疫苗上市許可藥品注冊(cè)申請(qǐng)的相關(guān)工作。
因腺病毒載體新冠疫苗而受到關(guān)注的康希諾生物也在布局mRNA疫苗。2023半年報(bào)顯示，其mRNA新冠疫苗已完成臨床2b期試驗(yàn)。今年8月7日，康希諾生物與阿斯利康簽署《產(chǎn)品供應(yīng)合作框架協(xié)議》，康希諾生物稱，此次合作將專注于利用公司mRNA生產(chǎn)平臺(tái)支持其對(duì)特定疫苗的研發(fā)。
千億民營(yíng)疫苗巨頭智飛生物也未缺席mRNA賽道。早在2020年12月7日晚間，智飛生物曾發(fā)布公告稱，公司擬以自有資金人民幣3500萬(wàn)元認(rèn)購(gòu)深信生物10.189%的股權(quán)，深信生物在mRNA特別是LNP遞送技術(shù)領(lǐng)域搭建了行業(yè)領(lǐng)先的技術(shù)平臺(tái)。2023年半年報(bào)只提到深信生物是參股公司，并未提及其他任何信息。
深信生物的另一個(gè)合作伙伴是百濟(jì)神州，2022年7月，兩家公司達(dá)成全球戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議條款，深信生物將從百濟(jì)神州獲得一筆首付款，并將基于mRNA-LNP合作研究項(xiàng)目取得的研發(fā)進(jìn)展、注冊(cè)進(jìn)展和商業(yè)化里程碑有權(quán)獲得額外付款和分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。百濟(jì)神州將擁有雙方共同研發(fā)的mRNA-LNP產(chǎn)品的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此外，通過(guò)授予百濟(jì)神州其專有LNP技術(shù)平臺(tái)的非獨(dú)家使用許可，深信生物將收到一筆額外的首付款，并有權(quán)獲得額外的里程碑付款。
艾美疫苗在2023半年報(bào)提到，公司研發(fā)二價(jià)mRNA新冠疫苗，截至目前，已在中國(guó)申請(qǐng)臨床批件，并于2023年3月25日在巴基斯坦開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)，目前該臨床試驗(yàn)正處于收尾階段。
斯微生物也是國(guó)內(nèi)mRNA賽道的明星公司。今年7月，有消息稱，從2023年7月21日起，斯微生物的天慈工廠暫停試運(yùn)行，期間相關(guān)人員待崗，只保留少量必要人員維持工廠的基本運(yùn)營(yíng)、現(xiàn)場(chǎng)看護(hù)等工作。就上述消息，斯微生物回應(yīng)澎湃新聞?dòng)浾叻Q，主要是因?yàn)榇蟓h(huán)境的客觀因素存在，近期也不會(huì)有新冠疫苗的生產(chǎn)需求，所以先暫停試運(yùn)營(yíng)，把主要精力回歸在研發(fā)上。
隨后的8月24日，斯微生物其微信公眾號(hào)發(fā)文稱，公司將開(kāi)展CDMO業(yè)務(wù)，即代工。9月底，上海市浦東新區(qū)人民法院一條限制消費(fèi)令顯示，對(duì)斯微生物采取限制消費(fèi)措施，限制斯微生物及其法定代表人李航文不得實(shí)施多個(gè)高消費(fèi)及非生活和工作必需的消費(fèi)行為。
從靠mRNA技術(shù)多輪融資的明星企業(yè)到工廠停產(chǎn)、法定代表人限高，一時(shí)間引發(fā)行業(yè)對(duì)后疫情時(shí)代mRNA企業(yè)生存的討論。就限高等消息，斯微生物和李航文并未就上述消息作出回應(yīng)。澎湃新聞?dòng)浾咦⒁獾剑?0月2日晚間，李航文在朋友圈轉(zhuǎn)發(fā)諾獎(jiǎng)消息，并配文稱：“名至實(shí)歸，為自己奮斗的道路感到驕傲?！?/p>
